Мастопатия – это дисгормональный гиперпластический процесс в молочной железе. По определению Всемирной организации здравоохранения, это фиброзно–кистозная болезнь, характеризующаяся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов.

Интерес онкологов к различным формам мастопатии и другим доброкачественным заболеваниям молочной железы, объясняется прежде всего тем, что они относятся к предопухолевым заболеваниям, на фоне которых может развиваться рак молочной железы. Несмотря на то, что мастопатия не является облигатным предраком, однако у этой категории больных частота возникновения рака в 3–5 раз выше, чем в общей популяции, а при пролиферативных формах риск возрастает в 25–30 раз (Л.Ю. Дымарский, 1980, И.П. Калганова, 1982. В.Г. Золотаревский, 1983, N.J Agnantis, N. Apostolikas,1991, J.V. Dixon,1991).

Принято различать непролиферативную и пролиферативную формы фиброзно–кистозной болезни. При непролиферативной форме участки фиброзной ткани сочетаются с кистозными полостями. Авторитетные морфологи считают, что патологические изменения при этом развиваются в пределах протоково–дольковой единицы (М.М. Авербах, 1955, Н.А. Краевский, А.В. Смольянинов, Д.Д. Саркисов, 1993). Кисты выстланы или атрофическим эпителием, или эпителием, подвергшимся апокриновой метаплазии. Описаны случаи слизистой метаплазии эпителия кист.

При пролиферативной форме мастопатии выделяют эпителиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный варианты пролиферации. Считается, что степень риска развития рака молочной железы возрастает при кистозных изменениях и зависит от выраженности протоковой и внутридольковой пролиферации (М.Ю. Дамарский, 1980).

Ряд авторов придерживаются деления мастопатии по степени выраженности пролиферации. К I степени относят фиброзно–кистозную мастопатию без пролиферации эпителия, ко II степени – фиброзно–кистозную мастопатию с пролиферацией эпителия и к III степени – мастопатию с атипической пролиферацией эпителия. Две последние формы рассматриваются как предопухолевые. Однако существует мнение; что и непролиферативная форма фиброзно–кистозной болезни может иметь предраковое значение (Д.И. Головин,1969).

Следует подчеркнуть, что очаги пролиферации могут быть как в протоковых, так и в дольковых структурах. Отмечается, что малигнизации могут подвергаться все разновидности пролиферативного, и некоторые варианты непролиферативного фиброаденоматоза. У больных с пролиферативной формой мастопатии по мере увеличения очагов пролиферации, вероятность трансформации в рак возрастает.

По данным различных авторов частота развития рака на фоне пролиферативных форм мастопатии неодинакова. Это зависит от нескольких причин: длительности заболевания и периода наблюдения за данной категорией больных, особенности трактовки морфологии пограничных состояний – предрака и рака молочных желез, биологических особенностей больной (гормонально–иммунологического статуса и индивидуальных взаимоотношений в системе организм – пролиферативная ткань молочной железы).

При изучении влияния доброкачественных заболеваний молочных желез на последующее развитие рака молочной железы показано, что риск связан со степенью атипии эпителия молочной железы. Во всех возрастных группах женщин наблюдается рост относительного риска от 1,5 при непролиферативном до 1,9 при пролиферативном фиброаденоматозе без атипии и 3,0 при наличии атипической гиперплазии. Особенно высокий риск (5,7) отмечен у женщин моложе 46 лет с атипической гиперплазией. Отмечено увеличение в 2 раза риска рака молочной железы у больных с атипической гиперплазией и отягощенной наследственностью по сравнению с больными с неотягощенным семейным анамнезом и атипией. Ряд авторов считает, что мастопатия с пролиферацией эпителия повышает риск рака молочной железы в 2–3 раза, мастопатия с атипией клеток умеренной степени повышает риск в 20–40 раз.

В настоящее время пункция с цитологическим исследованием материала занимает важное место в диагностике рака молочной железы. С помощью этого метода удается диагностировать рак у 89,4–97,3% больных. Предраковые процессы представляют значительные трудности для цитологической диагностики. Как указывают К.А. Агамова и Н.М. Чайкова (1966), частота ошибок цитологической диагностики у больных с доброкачественными опухолями молочных желез достигает 7%, а неинформативных пункций – 18,6%. К существенных недостаткам относятся неудачно выполненные пункции, малое количество или отсутствие материала, а также недостаточно разработанные морфологические критерии при пролиферативных дисплазиях и ранних формах высокодифференцироваяного рака.

С клинических позиций принято выделять две основные формы мастопатии: диффузную и узловую. Эти понятия чисто клинические, так как за ними кроется множество заболеваний. Такое разделение удобно, так как при этих формах тактика ведения больных должна быть различной. Пациентки с узловой формой мастопатии в основном подвергаются хирургическому лечению. При диффузной мастопатии больным, как правило, предлагается комплекс консервативных лечебных мероприятий (йодистый калий, седативная терапия, использование гормонов и т.д.).

Диффузная форма мастопатии

У женщин в репродуктивный период жизни циклично происходит смена пролиферативных и регрессивных изменений в эпителиальных и соединительных тканях молочных желез. Нейрогуморальное нарушение регуляции этих процессов часто приводит к диффузным изменениям в молочных железах, которые встречаются у 39% обследуемых женщин. Они могут проявляться в виде диффузных и диффузно–узловых изменений (Н.И. Рожкова,1993).

Считается, что диффузная форма мастопатии – это начальная стадия заболевания, которое чаще всего начинается с болевых ощущений в молочных железах, которые усиливаются за несколько дней до начала менструации. Боли могут иметь различный характер и интенсивность. В ряде случаев болевые ощущения слабые и мало отличаются от обычного предменструального набухания желез, которые испытывают многие здоровые женщины. После окончания месячных обычно боли проходят или уменьшаются. Постепенно боль становится более интенсивной и продолжительной. В ряде случаев боли становятся очень интенсивными, распространяются на плечо, подмышечную область, лопатку, болезненно даже легкое прикосновение к молочным железам. Больные теряют сон, появляются чувство страха, мысли о раковом заболевании. Это типичное проявление начальной стадии диффузной мастопагии, которое выделяется в особую группу, именуемую мастальгия (синонимы: мастодиния, мазоплазия, болезненная грудь и т.д.). Эта форма мастопатии встречается у женщин чаще в возрасте до 35 лет. При пальпации желез отмечается резкая болезненность и незначительное диффузное уплотнение. После начала менструаций все эти явления исчезают.

На последующих этапах развития заболевания боли ослабевают. Пальпаторно определяются участки уплотнений без четких границ, в виде тяжей, мелкой зернистости, огрубения железистых долек. Эти уплотнения определяются в различных отделах желез, чаще в верхне–наружных квадрантах. При надавливании на соски из них появляются выделения различного характера (типа молозива, прозрачные, зеленоватые и др.). Болезненные уплотнения в молочных железах и выделения из сосков усиливаются в предменструальном периоде и уменьшаются с началом менструаций. Полного размягчения желез после начала менструаций не наступает.

Н.И. Рожкова с соавт. (1993) на основании клинико–рентгеноморфологических исследований более 1000 женщин выделяет 5 форм диффузной мастопатии: 1) диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз); 2) диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента; 3) диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента; 4) смешанная форма диффузной фиброзно–кистозной мастопатии; 5) склерозирующий аденоз.

Степень выраженности этих процессов определяется по соотношению соединительнотканно–железистого комплекса и жирового фона на маммограммах. Хотя условность приведенной классификации признается самими авторами, однако она позволяет индивидуализировать план лечения заболевания.

Узловая форма мастопатии

Эта форма мастопатии чаще встречается у пациенток от 30 до 50 лет. Узловые новообразования в молочных железах более четкие, чем при диффузной мастопатии Узловые уплотнения более четко определяются при клиническом обследовании больных в положении стоя. В положении больной лежа уплотнения теряют свои границы, как бы исчезают в окружающих диффузно уплотненных тканях молочной железы. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке оно перестает определяться (отрицательный симптом Кенига). Кожные симптомы отрицательные.

Узловые новообразования в молочных железах могут быть одиночными или множественными, выявляться в одной или в обеих железах. Узловые уплотнения определяются на фоне диффузной мастопатии (грубая дольчатость, зернистость, тяжистость, болезненность вне узла и выделения из сосков).

Современные методы диагностики (традиционные рентгенологические и специальные методики: маммография, дуктография, пневмокистография, ультразвуковое исследование) позволяют детально охарактеризовать пальпируемое новообразование (киста, липома, фиброаденома, фиброз и т.д.).

Гистологическое исследование молочных желез при узловой форме заболевания определяет те же изменения, что и при диффузной форме, но в участках уплотнений, пальпируемых как опухоль, изменения выражены более резко. Здесь имеются более крупные кисты, видимые невооруженным глазом, достигающие от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Степень пролиферации эпителия в мастопатических узлах различна. Пролиферирующий эпителий становится многослойным – сплошными пластами выполняет кисты и расширенные протоки или образует в них сосочковые разрастания. Эпителий еще сохраняет однородный характер. В ряде случаев пролиферация эпителия выражена более резко, появляется некоторая полиморфность, укрупнение ядер, увеличение числа митозов, может наблюдаться прорыв мембраны и внедрение эпителия в окружающую строму Такие изменения классифицируются как облигатный предрак или начало рака. В последние годы эти изменения обозначаются как “cancer in situ”. Спорный вопрос: является ли эта стадия предраком или должна быть отнесена к истинному раку? Мы, так же как А.П. Баженова, З.В. Гольберт, H.H. Кукин, считаем эту форму предраком.

В зависимости от преобладания изменений в соединительной ткани и эпителии гистологически различают различные формы мастопатии: фиброзно–кистозную и железистую (дольковую).

В зависимости от степени пролиферации эпителия (при любой из указанных форм) различают простую и пролиферирующую формы заболевания. Пролиферативная форма мастопатии относится к предраку, так как при ней наиболее часто наступает малигнизация.

Лечение диффузной мастопатии

Несмотря на то, что история лечения мастопатии насчитывает более 100 лет, до сегодняшнего дня не существует единой точки зрения на методы терапии этого заболевания. Еще не создана единая модель патогенетической тералии, позволяющая дать рекомендации практическому врачу по выбору рациональных медикаментозных комплексов. Остаются совершенно неясными вопросы, касающиеся продолжительности терапии, обеспечивающей нормализацию гормонально–метаболических показателей и клинической картины. Несомненно, лечение больных мастопатией должно быть комплексным, длительным, с учетом гормональных, метаболических особенностей больной, сопутствующих заболеваний. Лечение должно быть направлено на причины, приведшие к развитию мастопатии.

При осуществлении патогенетической терапии каждой больной рекомендовали курсы лекарственных препаратов, как правило, в определенном сочетании.

Негормональные методы лечения

Развитие мастопатии часто происходит на фоне хронических воспалительных процессов в половых органах и сопровождается функциональными расстройствами нервной системы. Поэтому следует выявить фон, на котором развилось заболевание, и проводить соответствующее лечение обнаруженных заболеваний гениталий, печени, функциональных расстройств нервной системы, укреплять общее состояние В ряде случаев проведения этих мероприятий достаточно для исчезновения симптомов диффузной мастопатии.

При начальных стадиях мастопатии (типа мастальгии) под наблюдением опытного онколога допустимо применение легких физиотерапевтических процедур: электрофореза йодида калия или новокаина, ретромаммарной новокаиновой блокады. В этих случаях больным следует дать советы о необходимости нормализовать половую жизнь, родить ребенка и кормить грудью не менее года. Однако эти лечебные мероприятия могут назначать лишь специалисты с большим личным опытом.

При далеко зашедших стадиях диффузной мастопатии и в тех случаях, когда перечисленные мероприятия не оказывают терапевтического эффекта, рекомендуется проведение лекарственной или гормональной терапии.

Лечение витаминами проводится с целью улучшения функции печени, принимающей участие в инактивации избытка эстрогенов, который может наблюдаться при мастопатии. Рекомендуется применение витаминов А, В₁ и Е в виде стандартных препаратов внутрь или в инъекциях в течение 1–2 мес, иногда повторно.

Лечение микродозами йодида калия направлено на нормализацию лютеиновой функции яичников, нередко сниженную при мастопатии в связи с наличием персистирующих фолликулов, фолликулярных кист яичников и ановуляторных циклов. Назначают 0,25% раствор йодида калия внутрь по 1–2 чайных ложки раз в день, длительно (до 1 года). В случае рецидива заболевания после отмены препарата лечение повторяют.

Отмечено, что положительный терапевтический эффект с применением традиционных методов лечения диффузной мастопатии йодистым калием, бромкамфарой, комплексом витаминов А, В₁, В₆, С, препаратами андрогенового ряда не превышает 50%. Использование в комплексной терапии синтетических прогестинов позволяет повысить терапевтический эффект до 80% (Т.В. Бабаева, 1986).

В последние годы при при мастопатии и предменструальном синдроме с успехом применяется фитотерапевтический препарат мастодинон. Основным действующим компонентом мастодинона является прутняк (Agnus castus). Мастодинон, действуя на лактотропные клетки гипофиза, подавляет избыточную секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), что приводит к обратному развитию патологических процессов в молочных железах , купирует болевой синдром, устраняет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном и восстанавливает менструальную функцию. Таким образом, мастодинон корригирует состояние молочных желез напрямую и опосредованно через регуляцию стероидогенеза в яичниках. При приеме препарата женщины отмечают улучшение самочувствия, эмоционального состояния и исчезновение дискомфорта в молочных железах. Мастодинон назначают при мастопатии и нарушениях менструального цикла по 30 капель утром и вечером вне зависимости от менструального цикла без перерыва не менее 3 месяцев. Через 3 месяца можно сделать перерыв в лечении. Длительность приема препарата не ограничена.

За период с 1985 г. по 1995 г. в Онкологическом научном центре РАМН и в Московском маммологическом диспансере (с 1990 г.) проходили обследование и лечение 1287 больных диффузной мастопатией и 3568 – узловой мастопатией в возрасте от 18 до 70 лет.

Учитывая большое количество способов лечения этого заболевания, мы провели анализ результатов, полученных от лечения наиболее распространенными методами. Терапевтический эффект оценивали по данным клинического и рентгенологического обследования.

При лечении молодых женщин с аденозом эффективность 0,25% раствора йодистого калия составила 63%; отвара из сбора трав – 54%; мастодинона –79%.

Результативность лечения фиброзных форм мастопатии составила: раствором йодистого калия – 37%; отваром из сбора трав – 32%; мастодиноном – 41%.

При кистозной форме мастопатии более эффективной оказалась фитотерапия с одновременным использованием бета–каротина – 61% (эффективность препаратов йода – 48%; мастодинона – 46%).

В консервативном лечении мастопатии используется новокаино–кислородная терапия. Она может давать положительный эффект даже при грубых морфологических изменениях. Принцип этой терапии заключается в том, что кислород, вводимый в молочную железу, перемещаясь в тканях, действует на ее элементы, как своеобразный массаж, а новокаин хорошо влияет на сосуды и молочные протоки.

Гормональные методы лечения

При изучении гормонального статуса выявлено, что концентрация эстрадиола возрастает параллельно увеличению степени дисплазии, в противовес этому уровень прогестерона, основного антагониста эстрогенов, угнетающего пролиферативно–диспластические процессы, неуклонно снижается по мере увеличения степени дисплазии эпителия: при непролиферативной мастопатии его уровень в 2 раза выше, чем у больных раком молочной железы. Концентрация пролактина возрастает параллельно возрастанию дисплазии эпителия. Аналогичная картина изменений выявлена и при исследовании уровня кортизола – некоторое нарастание при увеличении степени дисплазии, но при развитии рака показатели приближаются к значениям контрольной группы.

Нарушение менструального цикла выявлены у 28% больных с непролиферативным фиброаденоматозом и у 46% больных с пролиферативными дисплазиями молочных желез II степени и у 51,8% с дисплазией III степени. Анализ характера нарушений показал, что с углублением степени дисплазии нарастает количество больных с ановуляторными циклами и укороченной лютеиновой фазой и уменьшается количество больных с нарушениями гипогормонального характера. Если суммировать все гормональные нарушения, являющиеся следствием гиперэстрогенизма, то они составляют среди больных с непролиферативным фнброаденоматозом 5%, у больных с дисплазией эпителия II степени 37%, с дисплазией III степени – 39%.

Учитывая, что характер ответа эпителия молочной железы на гормональные воздействия у больных разного возраста различен, условно всех больных можно разделить на несколько возрастных групп, соответствующих основным периодам гормональной активности: с 18 до 27 лет – ювенильный возраст, с 28 до 34 лет – ранний фертильный возраст, с 35 до 47 лет – поздний фертильный возраст, с 48 до 54 лет – околоклимактерический, старше 55 лет – климактерический возраст. С целью поиска оптимальных способов подавления диспластических процессов в молочных железах нами проведен сравнительный анализ эффективности действия препаратов, способных устранять дисбаланс гормонов, влияющих на молочную железу, и подавляюших явления дисплазии в этих возрастных группах. Целью лечения было подавить явления дисплазии в эпителии молочных желез.

При терапии андрогенами наилучшие результаты в виде уменьшения дисплазии зарегистрированы в группах 48–54 лет (89%) и 35–47 лет (64%). В остальных возрастных группах результаты почти в два раза хуже.

Наилучшие результаты терапии прогестинами отмечены у больных 28–34 лет (положительный эффект от лечения у 95%) и в группе 35–47 лет (91%). Несколько хуже результаты были в группах 18–27 лет (70%) и старше 55 лет (69%). По нашему мнению, прогестинотерапия в этих возрастных группах является не лучшим методом лечения.

Основываясь на цикличности менструальной функции, характеризующийся сменой пролиферативных и секреторных процессов, мы применили сочетание эстрогенов и прогестинов для лечения пролиферативных дисплазий, сочетающихся с гипогормональным синдромом, т.е. недостаточностью обеих фаз менструального цикла. Назначение циклической гормонотерапии в физиологических дозах оказывает регулирующее действие на гонадотропную функцию гипофиза и осуществляет заместительный эффект. Самые лучшие результаты в виде уменьшения или подавления дисплазии отмечены у больных возрастной группы 28–34 лет (92%) и 18–27 лет (87%).

Наилучшие результаты корригирующей гормонотерапии оральными контрацептивами в виде подавления пролиферации и дисплазии отмечены в группах 28–34 лет (81% положительных результатов) и 35–47 лет (78%). Несколько худшие результаты у больных 18–27 лет (71%). Наименее эффективны гормональные контрацептивы у больных 48–54 лет (47%). По–нашему мнению, регулирующее действие оральных контрацептивов наиболее выражено у больных в возрасте от 28 до 48 лет с наличием гормонального дисбаланса .

Антиэстрогенный препарат тамоксифен назначали в половинной дозе от обычно применяемой для лечения рака молочной железы в течение 1–3 месяцев, у некоторых больных поддерживающее лечение длилось до 6 месяцев. Отмечена высокая эффективность антиэстрогенов в предклимактерическом (82%) и климактерическом (83%) возрасте. Необходимо отметить, что и в более молодом возрасте антиэстрогены весьма эффективно подавляют диспластические процессы в молочных железах.

Хороший эффект от лечения антипролактиновыми препаратами (бромокриптин) отмечен в возрастных группах 35–47 лет и 28–34 лет. По нашему мнению, препараты этой группы наиболее эффективны у больных с наличием кистозной мастопатии и пролиферацией эпителия, а также при поликистозе молочных желез и обильных выделениях из эктазированных протоков. Хорошие результаты у больных с активной менструальной функцией в возрасте от 28 до 48 лет говорят о целесообразности назначения этих препаратов данной категории больных. Действие антипролактиновых препаратов ослабевает у больных в предклимаксе и климаксе. Отмечены хорошие результаты при комплексном применении антипролактиновых препаратов и оральных контрацептивов. Наиболее целесообразно их сочетание при рецидивирующем поликистозе с явлениями пролиферации и дисплазии.

При наблюдении за группой сравнения, не получавшей никакого лечения обнаружено,что приблизительно у 40% больных с пролиферативными дисплазиями молочных желез произошло нарастание степени дисплазии, проявившееся в виде образования солитарных очагов и повышения тургора молочных желез. Этот процесс более всего выражен у больных 48–54 лет и старше 55 лет, именно эта группа является наиболее угрожаемой в плане перехода дисплазии в рак. Почти в 40% случаев пролиферативно–диспластический процесс в эпителии молочных желез остался без динамики, что говорит о необходимости активной тактики по отношению к данной группе больных. У каждой четвертой больной произошло самопроизвольное уменьшение степени дисплазии (в основном у больных молодого возраста).

Можно сделать следующие выводы. Основным эндокринным нарушением при пролиферативных дисплазиях молочных желез является гормональный дисбаланс с преобладанием гиперэстрогенизма. Для больных 18–34 лет оптимально использование циклической гормональной терапии или оральных контрацептивов с преимущественным содержанием синтетических гестагенов. Для больных 35–47 лет наилучшими препаратами, подавляющими дисплазию, являются прогестины и сочетание их с эстрогенами в виде циклической гормонотерапии.

Диетические факторы

В онкогенезе мастопатии и рака молочной железы большое значение придается диетическим факторам. Характер питания и диета оказывают влияние на метаболизм стероидных гормонов. Установлено, что диета, содержащая значительное количество жира и мясных продуктов, приводит к снижению содержания в плазме крови андрогенов и повышению уровня эстрогенов, кроме того, повышается выработка канцерогенных веществ.

На основании указаний Комитета по диете, питанию и борьбе с раком Национальной академии наук США предлагаются следующие рекомендации:

– снизить потребление и насыщенных, и ненасыщенных жиров;

– включить в диету фрукты, овощи, продукты злаков, особенно плоды цитрусовых и богатые каротином овощи семейства капустных;

– свести до минимума потребление консервированных, соленых и копченых продуктов.

Таким образом, комплекс лечебных мероприятий при диффузной мастопатии должен быть направлен прежде всего на устранение нейрогормонального дисбаланса в организме и лечение сопутствующих заболеваний.

Мастодинон (торговое название)